RAPPORT D'ESSAI CLINIQUE FIP (Partie I) : Rapport de traitement oral après 30 jours.

1. OBJECTIFS

L'objectif de ce rapport d'essai clinique est d'examiner l'innocuité et l'efficacité des capsules orales à base de GS441524 de CURE FIP™ pour le traitement des chats atteints de divers types de péritonite infectieuse féline (PIF) acquise naturellement. Le traitement oral est une option de traitement souhaitable pour les chats qui éprouvent des difficultés avec les injections sous-cutanées.

2. PRÉSENTATION

L'analogue nucléosidique GS-441524 a été établi comme traitement antiviral efficace pour la péritonite infectieuse féline il y a plusieurs années par une équipe de chercheurs de l'Université de Californie à Davis. Depuis lors, des dizaines de milliers de chats ont été sauvés dans le monde grâce à la forme d'injection du GS-441524. Cependant, il existe certains défauts inhérents associés aux injections, notamment de graves irritations cutanées, une aversion pour les injections et une difficulté à administrer des injections vers la dernière partie du traitement lorsque les chats acquièrent la force de lutter. La création d'une forme orale de traitement de la péritonite infectieuse féline tente de surmonter ces lacunes inhérentes et offre aux professionnels vétérinaires et aux propriétaires de chats un moyen plus pratique d'administrer quotidiennement le GS-441524 aux chats infectés par la péritonite infectieuse féline.

Les objectifs du développement des gélules orales GS-441524 sont :

• Développer un traitement oral facile à administrer que les propriétaires de chats peuvent utiliser sans l'aide d'un professionnel vétérinaire.

• Pour obtenir des performances thérapeutiques similaires à celles des injections GS-441524.

• Pour réduire la probabilité de rechutes traditionnellement associées aux traitements oraux GS-441524 d'autres marques.

43 chats infectés par la PIF ont participé à notre étude clinique. Tous les chats sont cliniquement diagnostiqués PIF par les vétérinaires.

Nous avons cherché à reproduire les conditions naturelles dans lesquelles les gélules orales peuvent être utilisées par les propriétaires de chats lors d'un traitement PIF. Ainsi, les essais cliniques ont été menés à domicile et administrés quotidiennement par des propriétaires de chats au lieu de professionnels vétérinaires.

Toutes les formes orales de GS441524 actuellement vendues sur le marché se présentent sous forme de comprimés de poudre comprimée. Nous avons choisi les capsules orales plutôt que les comprimés pour plusieurs raisons. Les gélules sont faciles à administrer car elles sont inodores et insipides. Les gélules provoquent moins d'irritations gastro-intestinales. Plus important encore, s'il est difficile d'insérer les capsules dans la bouche du chat, les propriétaires de chats peuvent ouvrir les capsules et mélanger le contenu avec de la nourriture ou des collations pour chats.

Les propriétaires de chats qui ont participé à notre étude d'essai ont administré les capsules orales en utilisant 3 méthodes possibles :

1. Insérez les gélules directement au fond de la bouche.

2. Mélangez les capsules avec des friandises humides pour chats ou de la nourriture humide pour chats pendant les séances d'alimentation.

3. Séparez les gélules et versez le contenu sur la nourriture pour chat.

3. MÉTHODOLOGIE

L'essai a débuté avec 43 chats infectés par le FIPV âgés de 5 à 96 mois. Tous les chats de l'essai ont été diagnostiqués comme ayant l'une des deux formes de PIF : non effusif (sec), effusif (humide), avec 5 participants présentant des symptômes oculaires ou neurologiques. Ces participants sont divisés en deux phases de traitement oral. La durée de chaque phase est de 30 jours. Ce rapport conclura les résultats de tous les 43 chats après leur achèvement des 30 premiers jours de traitement par voie orale. Il y a 13 chats qui n'ont montré aucun signe clinique de PIF après avoir terminé 30 jours de notre traitement oral. Ces chats ont subi des tests sanguins et ont été mis en observation après que les résultats des tests sanguins ont montré que les paramètres se situaient dans les limites normales. Nous nous concentrerons d'abord sur les données de 13 chats, puis sur les 25 chats qui présentaient encore des symptômes cliniques de PIF après 30 jours de traitement, et poursuivis jusqu'à 30 jours de traitement supplémentaires. Un rapport de la deuxième phase de 30 jours de l'essai sera mis à jour une fois qu'ils auront terminé 60 jours de traitement oral et que leurs rapports de tests sanguins seront terminés. Plusieurs chats qui ont participé à notre étude étaient des chats d'extérieur à temps partiel. Parmi ces chats, 2 des 43 chats se sont suffisamment rétablis dans les 30 jours de traitement pour justifier le retour à des expositions extérieures normales. Leurs propriétaires ont signalé qu'ils avaient disparu et qu'ils ne sont jamais revenus. Nous avons reçu des mises à jour quotidiennes de leur propriétaire jusqu'à la date de leur disparition. Leurs informations sont également présentées dans ce rapport, mais excluront les rapports de tests sanguins après le premier

Le tableau 1 classe les races des chats participants. Le traitement a été administré à différentes doses en fonction du poids des chats. Tous les chats devaient subir un test sanguin avant le traitement. Les chats incapables de se nourrir par eux-mêmes devaient suivre 2 semaines d'injections de GS-441524 ou jusqu'à ce qu'ils soient capables de manger et de déféquer normalement avant d'entrer dans l'étude clinique. Tous les chats doivent effectuer un test sanguin après 30 jours de traitement pour mesurer les changements dans les marqueurs sanguins clés.

Le poids corporel a été choisi comme seul facteur déterminant pour la posologie du traitement par voie orale. Le type de PIF et les symptômes étaient des facteurs non déterminants aux fins de cet essai clinique.

Code	Breed	Age	Type of FIP
COT001	Domestic Shorthair	2	Wet
COT002	Domestic Shorthair	0.3	Wet
COT003	Domestic Shorthair	0.75	Dry
COT004	Domestic Shorthair	0.75	Wet
COT005	Domestic Shorthair	18	Wet
​COT006	Domestic Shorthair	8	Dry
COT007	Domestic Longhair	1	Dry
​COT008	Tabby	6	Wet
COT009	​Tabby	1	Dry
COT010	British Shorthair	3	Wet
COT011	Domestic Shorthair	1	Wet
COT012	Domestic Shorthair	0.5	Wet
COT013	Domestic Shorthair	1	Dry
COT014	Munchkin	3	Wet
​COT015	Domestic Longhair	1.5	Neurological
COT016	Domestic Longhair	9	Dry
COT017	Domestic Shorthair	7	Wet
COT018	Domestic Shorthair	1.5	Wet
COT019	British Shorthair	3	Wet
COT020	Domestic Shorthair	3	Wet
COT022	Domestic Shorthair	0.9	Wet
COT023	Domestic Shorthair	5	Dry
COT024	Domestic Longhair	2	Wet
COT025	British Shorthair	2	Dry

COT026	British Shorthair	0.6	Wet
COT027	Domestic Shorthair	2	Wet
COT028	Domestic Shorthair	0.9	Dry
COT029	Domestic Shorthair	10	Wet
COT030	Domestic Shorthair	0.6	Dry
COT031	Siberian	2	Dry
COT032	Tabby	7	Neurological
COT033	Domestic Longhair	4	Wet
COT034	Domestic Shorthair	6	Dry
COT035	Persian	3	Neurological
COT036	Domestic Shorthair	1	Dry
COT037	Domestic Shorthair	7	Dry
COT038	Domestic Shorthair	5	Wet
COT039	Domestic Shorthair	7	Wet
COT040	Domestic Shorthair	3	Wet
COT041	Domestic Shorthair	1	Dry
COT042	Domestic Shorthair	2.5	Ocular
COT043	Domestic Shorthair	3	Wet
COT044	Domestic Shorthair	2	Dry

Le TABLEAU 1 montre les chats de type race participant à cet essai clinique

4. RÉSULTAT & DISCUSSION

4.1 RÉSULTAT DU TRAITEMENT

Après 30 jours, 13 chats sont sortis avec succès du traitement. 25 chats ont poursuivi le traitement oral pendant encore 30 jours. 2 chats ont disparu après avoir été autorisés à se promener à l'extérieur. 3 propriétaires de chats ont cessé de mettre à jour la feuille de suivi des progrès quotidiens et ont cessé de communiquer avec nous malgré des tentatives répétées pour les contacter. Dans ce rapport, nous allons illustrer les données des 43 chats après les 30 premiers jours de traitement.

Le tableau 2 montre les lectures initiales de globuline et d'albumine/globuline dans les colonnes 2 et 3, et après 30 jours les lectures de globuline et d'albumine/globuline des 13 chats qui ont quitté avec succès l'étude clinique orale après 30 jours de traitement oral.

​Cat Code	​Globulin Reading (pre-treatment)	A/G Ratio (pre-treatment)	Globulin Reading After 30 Day	A/G Ratio After 30 Days
COT002	5.2	0.60	4.7	0.70
COT005	4.3	0.60	4.5	0.60
COT006	6.8	0.40	4.5	0.60
COT013	3.3	​1.24	3.5	0.90
COT020	7.9	0.29	4.5	0.73
COT022	7.2	0.40	5.9	0.5
COT024	5.1	0.50	4.4	0.70
COT025	7.8	0.30	No Data	No Data
COT026	4.7	0.50	4.1	0.80
COT027	5.3	0.50	4.3	0.70
COT030	7.4	0.26	4.7	0.55
COT031	5.1	0.50	4.4	0.70
COT041	3.9	0.60	3.7	1.0

Le TABLEAU 2 montre la lecture de la globuline et du rapport A/G dans l'essai clinique

* Le propriétaire de COT025 a cité des contraintes financières comme raison pour ne pas effectuer de test sanguin après 30 jours de traitement oral.

La plage normale de lecture de la globuline se situe entre 2,8 g/dL et 4,8 g/dL, tandis que la lecture normale du rapport A/G est supérieure à 0,6. Les formes effusives (humides) et non effusives (sèches) des chats infectés par la PIF présentaient une augmentation du rapport A/G après le traitement par capsule orale. Le rapport A/G alerte les vétérinaires sur les problèmes potentiels de foie ou de rein. Une augmentation du rapport A/G du chat PIF non effusif (sec) était plus significative (75 %) que celle du chat PIF effusif (humide) (18 %).

Lectures de globuline (pré-traitement) vs après 30 jours

Graphique 1. Les lectures de globuline chez 12 des 13 chats se sont améliorées de manière significative pendant le traitement PIF. Le système immunitaire naturel du chat, répondant à l'infection par la PIF, a déclenché la production d'anticorps, ce qui a entraîné une augmentation des lectures de globuline avant notre traitement oral par la PIF.

Rapport A/G Prétraitement vs après 30 jours

Dans le graphique 2, le rapport A/G de 13 chats qui ont quitté le traitement après 30 jours a montré une amélioration significative. L'augmentation des rapports A/G indique une réduction des globules blancs dans le système sanguin, démontrant que les gélules orales étaient efficaces dans le traitement de la PIF chez les chats. Des protéines sériques plus élevées liées à une globuline élevée et à une albumine faible, ainsi qu'un rapport A/G faible sont des anomalies courantes lors d'une infection par la PIF. Par conséquent, lorsque ces anomalies typiques sont combinées avec le signalement standard et les indications cliniques, la PIF peut être diagnostiquée avec une grande certitude.

4.2 Numération sanguine complète (FSC)

Cat Code	White Blood Cell (Pre-treatment)	White Blood Cell After 30 Days	Lymphocytes (Pre-treatment)	Lymphocytes After 30 Days
COT002	13.4	6.10	6.30	2.90
COT005	17.3	4.30	0.90	1.10
COT006	14.4	10.82	6.50	2.80
COT013	9.3	11.60	4.10	3.20
COT020	10.9	5.64	7.80	3.58
​COT022	13.32	10.55	1.33	0.98
COT024	17.8	5.10	1.90	0.90
COT025	35.02	No Data	5.25	No Data
COT026	19.7	11.00	6.43	3.25
COT027	19.2	24.47	6.56	3.86
COT030	5.4	12.90	1.80	1.30
COT031	13.8	10.80	6.20	2.70
COT041	34.28	13.47	​8.25	1.83

​​Le TABLEAU 3 montre la lecture de la formule sanguine des 13 chats qui ont quitté le traitement après 30 jours.

Le tableau 3 décrit les améliorations des CBC et des lymphocytes de 13 chats au cours de 30 jours de traitement PIF. Une légère baisse et une augmentation des globules blancs indiquent que la régulation du système sanguin revient à la normale.

4.3 CHANGEMENTS DE POIDS DES 13 CHATS QUI ONT TERMINÉ LE TRAITEMENT EN 30 JOURS.

Cat Code	Weight Before Treatment (Kg)	Weight After 30 Days Treatment (Kg)	Increase of Number (Kg)
COT002	1.80	2.14	0.34
COT005	1.90	2.60	0.70
COT006	2.05	2.47	0.42
COT013	2.90	3.00	0.10
COT020	3.00	3.00	0
COT022	2.7	3.2	0.5
COT024	4.10	4.40	0.30
COT025	3.3	3.4	0.10
COT026	1.96	2.6	0.64
COT027	1.05	1.80	0.75
COT030	1.80	2.31	0.51
COT031	3.50	3.95	0.45
COT041	3.10	3.40	0.30

Le TABLEAU 4 montre le poids des 13 chats qui ont quitté le traitement après 30 jours.

12 des 13 chats ont montré des gains de poids. Cela indique que ces chats ont retrouvé leur appétit et leur masse musculaire dans les 30 premiers jours de traitement oral (tableau 4). Les 13 chats ont démontré un appétit normal après 30 jours. Malgré une globuline augmentée de 0,2 au bout de 30 jours, COT005 a pris 0,75 kg avec une amélioration visible de l'appétit. Les mesures de poids ont été prises au domicile de chaque chat, à l'aide de balances domestiques disponibles dans le commerce.

Poids avant traitement vs après 30 jours

4.4 RÉSULTATS SANGUINS DE 25 CHATS QUI NE SONT PAS SORTIS DU PROGRAMME APRÈS 30 JOURS

​Cat Code	Globulin Readings (Pre-Treatment)	Globulin Readings (After 30 Days Treatment)	A/G Ratio (Pre-Treatment)	​A/G Ratio (After 30 Days Treatment)
COT003	4.6	4.2	0.6	0.7
COT004	5.7	5.4	0.5	0.5
COT007	5.4	5.2	0.4	0.56
COT008	6.1	6.4	0.5	0.5
COT009	7.1	5.9	0.5	0.6
COT010	7.1	6.1	0.4	0.5
COT011	5.7	5.5	0.63	0.6
COT012	6.8	5.2	0.4	0.5
COT014	6.5	6.5	0.3	0.4
COT015	7	6.1	0.4	0.4
COT016	5.4	4.9	0.5	0.6
COT017	8.9	6.1	0.3	0.5
COT018	9	5.5	0.3	0.6
COT019	3.8	5.5	0.6	0.6
COT023	5.1	5.7	0.5	0.5

COT029	7.36	6.5	0.26	0.4
COT032	6.3	7.5	0.4	0.4
COT033	7.4	8.3	0.26	0.4
COT034	10.2	6.9	0.2	0.23
COT036	7.5	6.1	0.4	0.46
COT037	7.3	5.4	0.4	0.5
COT038	7.5	5.4	0.4	0.5
COT042	9	3.7	0.3	1.1
COT043	6	6.7	0.5	0.4
COT044	5.8	5.2	0.6	0.6

TABLEAU 5 Affiche la liste des chats qui participent au traitement de 30 jours

(Globuline et rapport A/G)

4.5 POIDS DE 25 CHATS QUI NE SONT PAS SORTIS DU PROGRAMME APRÈS 30 JOURS

Cat Code	​Weight Of Cat (KG) (Pre-treatment)	Weight Of Cat (KG) (After 30 Days Treatment)
COT003	2.7	3.13
COT004	3.45	3.63
COT007	2.5	2.7
COT008	5.7	5.95
COT009	2.55	2.7
COT010	4	4.26
COT011	3.2	3.3
COT012	1.87	2.27
COT013	2.9	3.0
COT014	2.84	3.33
COT015	2.34	3.09
COT016	2.45	3.1
COT017	4.02	4.54
COT018	4.3	4.5
COT019	4.56	3.88
COT023	2.54	2.74
COT029	2.4	3.51
COT032	4.5	4.65
COT033	2.9	3.4
COT034	2.64	2.71
COT036	1.77	2.44
COT037	2.55	2.8
COT038	2.50	2.8
COT042	4.1	4.1
COT043	3.3	3.56
COT044	3.2	3.4

TABLEAU 6 Affiche la liste des chats qui participent au traitement de 30 jours (Poids)

En raison de facteurs hors de notre contrôle, 5 chats n'ont pas pu terminer les 30 premiers jours de traitement. 2 chats (COT001 et COT0039) étaient des chats d'extérieur. Lorsque les chats sont devenus en assez bonne santé pour se déplacer, le propriétaire les a libérés à l'extérieur. Ils ont disparu depuis. 3 propriétaires de chats (COT 028, COT 035 et COT 040) ont cessé de répondre à notre demande de mises à jour depuis le début de l'essai. Nous n'avons pas pu obtenir de mises à jour quotidiennes ni de tests sanguins après des demandes répétées. Nous avons compris ces risques lors de la conception de notre essai clinique dans le monde réel. Notre objectif était de reproduire le plus fidèlement possible des situations réelles et les usages de nos capsules.

Sur la base du tableau 5, la valeur de la globuline COT003 a chuté et le rapport AG est augmenté à 0,7, ce qui est une bonne valeur pour que le chat arrête le traitement. Cependant, la raison pour laquelle le chat a continué les 30 jours suivants était que COT003 avait les yeux troubles au début et que le trouble persistait même après 30 jours de traitement par voie orale.

5. CONCLUSION

Les premiers résultats indiquent que nos capsules orales à base de GS-441524 sont un traitement efficace contre la péritonite infectieuse féline (PIF) effusive (humide) et non effusive (sèche). Les résultats obtenus par les 13 chats qui ont quitté l'étude de traitement étaient stellaires. Les 25 chats restants ont montré des améliorations constantes vers une récupération complète. Nous publierons un rapport de suivi sur les 25 chats à la fin d'un traitement supplémentaire de 30 jours et une fois que leurs propriétaires de chats auront effectué une autre série de tests sanguins.

6. RÉFÉRENCES

[1] Geoffrey Migiro, “How Many Cats Are There in the World?Philippines” WorldAtlas.com, 7 November 2018, https://www.worldatlas.com/articles/how-many-cats-are-there-in-the-world.html. Accessed 6 Nov. 2020.

[2] Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, Elizabeth Montgomery, Eisuke Murakami, Molly Liepnieks, and Hongwei Liu, Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis, ​J. Feline Med. Surg.​ 2019; 271–281.

[3] ​ Peter J. Dickinson, Michael Bannasch, Sara M. Thomasy, Vishal D. Murthy, Karen M. Vernau, Molly Liepnieks, Elizabeth Montgomery, Kelly E. Knickelbein, Brian Murphy, Niels C. Pedersen, Antiviral treatment using the adenosine nucleoside analogue GS -441524 in cats with clinically diagnosed neurological feline infectious peritonitis, ​J. Vet. Intern. Med. 2020; 1-7.

[4] "Veterinary advancements in managing Feline Infectious Peritonitis (FIP) in cats". Australian Veterinary Association Ltd. 19 February 2021.

[5] Addie D., Belák S., Boucraut-Baralon C., Egberink H., Frymus T., Gruffydd-Jones T., Hartmann K., Hosie M.J., Lloret A., Lutz H., et al.Feline infectious peritonitis. ABCD guidelines on prevention and management Journal of Feline Medicine and Surgery, 11 (2009), pp. 594-604